El virus de la hepatitis C, o VHC, provoca una infección crónica en el hígado que puede producir daños permanentes y, en casos extremos, cáncer. Afecta a alrededor de 58 millones de personas en todo el mundo y ocasiona unas 290.000 muertes cada año. Si bien hay tratamientos disponibles para las infecciones relacionadas con el VHC, son demasiado costosos, de difícil acceso y no protegen contra la reinfección. Por ello, una vacuna que pueda ayudar a prevenir el VHC es una necesidad médica y de salud pública.

Una razón importante por la que aún no ha aparecido una vacuna contra el VHC, es que los científicos han tenido dificultades para identificar la estructura del antígeno (o la parte del virus) que desencadenaría la respuesta inmune en el organismo.

Los orígenes del virus son inciertos, pero se cree que surgió hace cientos de años y luego se propagó a nivel mundial, particularmente en la segunda mitad del siglo XX debido a las transfusiones de sangre. Después de su descubrimiento en 1989, se generaron los protocolos adecuados que permitieron eliminar el virus de los bancos de sangre. Aunque todavía continúa propagándose a través del uso compartido de agujas entre usuarios de drogas intravenosas y mediante el uso de instrumentos médicos no esterilizados.

Décadas de investigación han identificado a la proteína que recubre la superficie del virus, denominada VHC E1E2, que podría ayudar a desarrollar la vacuna candidata más prometedora. Sin embargo, el desarrollo de una vacuna contra el VHC basada en esta proteína, se ha visto limitado por el desconocimiento de su composición. Por tanto, es necesario conocer su estructura para descubrir cómo respondería el sistema inmune ante el virus. Y una imagen del virus podría ser de gran ayuda.

Una de las razones por las que ha sido tan difícil comprender la estructura de la proteína E1E2 del VHC, es que se caracteriza por ser flexible y frágil. Cambia su forma con tanta frecuencia y se rompe tan fácilmente que es difícil de aislar. Para ejemplificarlo, es como tratar de tomar una fotografía de un solo espagueti, en un plato de pasta con salsa de tomate, mientras lo revuelve. Difícil de hacer ¿verdad? Así de complejo es fotografiar completa a la proteína E1E2.

Entonces ¿cómo fotografiaron los investigadores la estructura de una sola proteína en un virus que cambia continuamente de forma? Gracias a la nueva tecnología desarrollada en las áreas de microscopía y diseño de vacunas, se ha logrado visualizar los detalles moleculares de esta escurridiza proteína, aportando información clave sobre cómo funciona el virus y ofreciendo una esperanza para una futura vacuna.

Hasta hace poco, las técnicas de imagen disponibles tenían una capacidad limitada para ver proteínas microscópicas. La cristalografía de rayos X tampoco puede captar moléculas que cambian de forma con frecuencia, como el VHC. Además, otras técnicas como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, requieren cortar grandes partes de la proteína o manipularla químicamente, transformando su estado fisiológico y probablemente alterando su función. Por ello, ninguna de estas técnicas empleadas para el estudio de proteínas aporta suficiente información sobre la estructura del virus.

Entonces, para estudiar la composición de E1E2 se necesitaba una forma de extraer, purificar, estabilizar y atrapar toda la proteína que cambia de forma. Esto se logró mediante el desarrollo de la microscopía crioelectrónica, que es un tipo de técnica de generación de imagen de especímenes sometidos a temperaturas menores de 196 grados centígrados. Con temperaturas tan frías, se congela muy rápido sin dar tiempo a que cristalice, lo que permite una vista sin obstáculos de cada detalle estructural. Esta metodología fue ganadora del Premio Nobel de Química 2017 y del premio Método del año 2015 otorgado por la revista Nature. Desde ese entonces, este tipo de microscopía se emplea para obtener imágenes de macromoléculas biológicas en su estado natural en el torrente sanguíneo. Su aporte ha sido tan valioso que fue fundamental en la caracterización de la estructura del virus del covid-19 y sus diferentes variantes.

¿Cómo se toma una foto de una proteína? Primero, para estudiarla se genera suficiente cantidad de proteína y se purifica. Después se congela rápidamente para evitar daños estructurales. Una vez que la proteína se “vitrifica”, se puede ver su estructura y también capturar las configuraciones que toma cuando cambia de forma. En este punto, la proteína esta lista para su primera foto. Se emplea un microscopio que usa un haz de electrones de alta energía y una cámara que detecta cómo los electrones rebotan en la superficie de la proteína. Esto crea una imagen 2D que luego se transforma matemáticamente en un modelo en 3D.

El siguiente paso es evaluar la ubicación de cada aminoácido, o bloque de construcción de la proteína, en el modelo 3D. Debido a que cada aminoácido tiene una forma única, se emplea un programa de computadora que puede identificar cada uno de ellos. Esto permitió reconstruir un modelo de la proteína uniendo un bloque a la vez. Esta investigación, publicada en la revista Science el 21 de octubre de 2022, detalló los sitios clave de vulnerabilidad del virus, sitios que ahora pueden ser atacados de manera efectiva con vacunas contra la infección por VHC, combatiendo esta terrible enfermedad.

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