Mahaba ang Epifanio de los Santos Avenue o EDSA, mula sa Caloocan City hanggang Pasay City. Sa ngayon, binabaybay ng 23.8 kilometrong daan ang limang sentrong commercial district—ang Triangle Park at Araneta Center sa Quezon City, Ortigas Center sa Mandaluyong City, at ang Makati Central Business District at Bay City sa Pasay City.

Sa daang ito naganap ang dalawang makasaysayang pangyayari sa bansa: Ang Pag-aalsang EDSA o People Power na nagpalayas sa mga Marcos noong 1986 at EDSA II na nagpatalsik kay dating Pangulong Joseph Estrada noong 2001.

Pero bago naging kilalang EDSA ang daan, una itong tinawag na North-South Circumferential Road noong 1930 sa panahon ni Pangulong Manuel Quezon. Bago sumiklab ang Ikalawang Digmaang Pandaigdig noong 1940, natapos ang buong kahabaan ng daan.

Pagkatapos ng digmaan, pinangalanan itong Avenida 19 de Junio—ang kapanganakan ni Jose Rizal. Pagsapit ng 1950s, dahil sa pagkakaalam ng karamihan na 54 kilometro ang haba ng daan, tinawag naman itong Highway 54.

Nagkaroon pa ng ilang pagtatalo noon dahil gusto ng mga Rizalista na panatilihing 19 de Junio ang ngalan ng daan, at nais naman ni Pangulong Ramon Magsaysay na isunod na lang sa pangalan ni Rizal. Para naman sa mga taga-Rizal (bahagi ng Pasig ngayon), magandang ipangalan ang daan sa isang Rizaleño na kilalang historyador, hukom at iskolar—si Epifanio de los Santos y Cristobal o Don Panyong.

Sa bisa ng Batas Republika 2140 na pinagtibay sa mismong kaarawan ni de los Santos, ipinangalan sa kanya ang dating Highway 54 at ginawang Avenida Epifanio de los Santos o kilala ngayon bilang EDSA.

Bukod sa dalawang makasaysayang pangyayari sa bansa, maraming pagkilos at malalaking protesta rin ang ginanap sa EDSA. Halimbawa nito ang mga protesta at panawagan ng pagpapatalsik kina Pangulong Gloria Macapagal-Arroyo at Benigno Aquino III. Sa EDSA rin nagbarikadang bayan ang mga residente ng Sitio San Roque laban sa demolisyon ng kanilang komunidad noong 2010.